Francis Delpérée obtient son diplôme de droit à l'université unitaire de Louvain en 1964 et son doctorat à la Faculté de droit de l'université de Paris en 1968. Il enseigne le droit constitutionnel à la faculté de droit de l'UCLouvain à partir de 1970, faculté dont il est le doyen de 1990 à 1993. Depuis 1994, il est directeur de la Revue belge de droit constitutionnel.
Membre de l'Institut de France (Académie des sciences morales et politiques, section de législation, droit public et jurisprudence) et de l’Académie royale de Belgique depuis 1998, il est également docteur honoris causa des universités d’Aix-en-Provence, de Genève, d’Ottawa, de Szeged et d’Athènes et de Toulon.
Avocat honoraire, il a également été assesseur à la section de législation du Conseil d'État belge entre 1985 et 2004 et professeur de droit constitutionnel aux Facultés universitaires Saint-Louis à Bruxelles.
Au niveau international, il a notamment été consulté pour la rédaction de la Constitution tunisienne de 2014.
De 2004 à 2007, il est sénateur de la Communauté française, député bruxellois et député de la Communauté française de Belgique. Au Sénat, il est membre la Commission des affaires institutionnelles ainsi que de la Commission de contrôle des dépenses électorales et de la compatibilité des partis politiques. Il est aussi actif au sein de la Commission des Affaires Intérieures et de la Commission de la Justice. En 2006, il est élu conseiller communal dans sa commune de Woluwe-Saint-Pierre et, en décembre 2012, il devient président du conseil communal.
En juin 2007, il est candidat aux élections législatives et emmène la liste du cdH pour le Sénat. Il obtient 109 399 voix et est réélu sénateur. En juin 2010, il est réélu. En mai 2014, il est élu député fédéral. Francis Delpérée met un terme à sa carrière politique à l'occasion des élections législatives du 26 mai 2019.